鹽酸維拉佐酮(商品名為Viibryd),是由美國Trovis Pharmaceuticals LLC公司開發(fā)的一種具有雙重作用的選擇性5-羥色胺(5-HT)再攝取抑制劑和5-HT1A受體部分激動劑,并于2011年1月被美國食品藥品管理局(FDA)批準(zhǔn)用于治療成年人中重度抑郁癥。
其抗抑郁的作用機(jī)制尚未完全闡明,目前認(rèn)為其可以高效地阻斷5-HT再攝取位點(diǎn),同時與去甲腎上腺素、多巴胺再攝取位點(diǎn)無高親和力,與5-HT1A受體親和力高,從而對抑郁癥有一定的療效。臨床實驗數(shù)據(jù)表明,其療效明顯優(yōu)于安慰劑,耐受性好,不良反應(yīng)小。
沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)教授、博士研究生導(dǎo)師孫鐵民用流動化學(xué)的方法研究其工藝,成功用于生產(chǎn)>2公斤鹽酸維拉佐酮,純度99.93%,總收率56.2%,相關(guān)研究內(nèi)容已經(jīng)發(fā)表在了期刊《Org. Process Res. Dev》上。
傳統(tǒng)合成路線
鹽酸維拉佐酮的傳統(tǒng)合成方法大多合成步驟較長,或使用了不宜購買、保存或價格昂貴的試劑,雜質(zhì)多且收率低,同時面臨脫保護(hù)基后處理繁瑣,環(huán)境溫度要求苛刻等問題,不利于產(chǎn)業(yè)化大量制備,工業(yè)化較難。
圖1:合成路線1
圖2:合成路線2
圖3:合成路線3
流動化學(xué)工藝改進(jìn)創(chuàng)新
沈陽藥科大學(xué)藥物化學(xué)專業(yè)教授、博士研究生導(dǎo)師孫鐵民用流動化學(xué)的方法研究其工藝,進(jìn)行了改進(jìn)創(chuàng)新,將反應(yīng)溫度從傳統(tǒng)反應(yīng)所需的-78℃提高到-25℃,實驗收率達(dá)到90%,公斤級合成總收率達(dá)到60%左右,純度99.93%。
圖4:創(chuàng)新合成路線
創(chuàng)新工作1
表1:溫度變化對收率的影響
創(chuàng)新工作2
圖5:實驗對比
理解反應(yīng)機(jī)理對于流動化學(xué)至關(guān)重要。如圖5,實驗A收率僅有25%,實驗B收率可達(dá)到85%。
圖6:解決思路
替換羥基,這可以減少副反應(yīng),減少雜質(zhì),提高反應(yīng)收率。
相較于反應(yīng)釜反應(yīng),通過流動化學(xué)微反應(yīng)技術(shù)合成鹽酸維拉佐酮,進(jìn)一步提高了關(guān)鍵中間體的質(zhì)量和收率,使其更適于工業(yè)化生產(chǎn)。藥物生產(chǎn)中的質(zhì)量、純度、成本問題得到很好兼顧。