活性天然產(chǎn)物通過(guò)連續(xù)流動(dòng)技術(shù)合成，可以精準(zhǔn)操縱溫度、儲(chǔ)存時(shí)間和反應(yīng)化工中間體的轉(zhuǎn)化合成。
01 姥鮫烷合成
姥鮫烷可用以誘發(fā)嚙齒類(lèi)動(dòng)物造成本身免疫系統(tǒng)疾病，通常用于科學(xué)研究類(lèi)風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎和紅斑狼瘡的發(fā)病機(jī)理。純天然萜類(lèi)化學(xué)物質(zhì)姥鮫烷從姥鯊中提取出來(lái)，但姥鯊被列入2002年瀕臨滅絕保護(hù)野生動(dòng)物種群進(jìn)出口貿(mào)易條例規(guī)定的二級(jí)保護(hù)動(dòng)物，姥鮫烷的獲得也受限制，姥鮫烷的產(chǎn)業(yè)合成發(fā)展也越來(lái)越關(guān)鍵?，F(xiàn)階段，用連續(xù)流動(dòng)法研發(fā)了公斤級(jí)姥鮫烷，合成線路如下所示：
圖：天然藥物姥鮫烷合成合成路線
02 青蒿素合成
青蒿素是在我國(guó)科研工作人員最先從“艾葉草”中分離出來(lái)獲取的高效率微毒抗瘧藥?，F(xiàn)階段，根據(jù)連續(xù)流動(dòng)法將蒿酸轉(zhuǎn)換為青蒿素的反應(yīng)不用分離純化化工中間體。這類(lèi)方式簡(jiǎn)易、高效率、劃算、便于擴(kuò)張生產(chǎn)制造。工業(yè)生產(chǎn)制造的艾蒿酸根據(jù)反應(yīng)合成獲得青蒿素，可以大幅度降低成本，平穩(wěn)產(chǎn)出供應(yīng)。
03 姜黃素合成
姜黃素、雙去甲氧基姜黃素和去甲氧基姜黃素出現(xiàn)于姜黃中的三種關(guān)鍵活躍天然產(chǎn)物，因其具備抗氧化性、抑菌、防癌、抗真菌等功效而頗受重視。用流動(dòng)化學(xué)方法制取天然產(chǎn)物姜黃素和其他兩種姜黃素有三個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)。第一步是應(yīng)用基本實(shí)際操作，后續(xù)的2個(gè)流程應(yīng)用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，其生產(chǎn)率與以前報(bào)道的方式類(lèi)似，單日生產(chǎn)量增加了一倍。除此之外，還研發(fā)了姜黃素的端到端流動(dòng)生成方式，但現(xiàn)階段其生產(chǎn)率還較低。
04 新地錢(qián)素A合成
新地錢(qián)素A是以苔蘚類(lèi)植物為主提煉的大環(huán)雙聯(lián)芐基天然產(chǎn)物，歸屬M(fèi)archantin亞類(lèi)。大環(huán)雙聯(lián)芐基天然產(chǎn)物具備抑菌和抗氧化性功效?，F(xiàn)階段，開(kāi)發(fā)設(shè)計(jì)了融合分批和連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的全新合成新地錢(qián)素A的路線。選用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)，完成了二芳基醚產(chǎn)生和大環(huán)閉合式2個(gè)關(guān)鍵環(huán)節(jié)的高產(chǎn)率，大大提升了反應(yīng)速度。最新報(bào)道了合成大環(huán)雙聯(lián)芐天然產(chǎn)物合成的關(guān)鍵過(guò)程——大環(huán)烯烴化合反應(yīng)。對(duì)帶有雙芐、芳香基或大環(huán)特點(diǎn)結(jié)構(gòu)的純天然活性物質(zhì)的合成具備關(guān)鍵實(shí)際意義。
05 連續(xù)流動(dòng)化學(xué)在新型藥物研發(fā)中的應(yīng)用
在整個(gè)新藥研發(fā)過(guò)程中，連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的使用更為突顯，獲得主導(dǎo)化合物后，必須挑選出一組與藥品具備同樣特性的化合物，通常的精確計(jì)量的數(shù)值5-10mg，假如必須開(kāi)展藥物代謝動(dòng)力學(xué)模型(PK)，則必須達(dá)到0.5-1克。合成方式合理，可以迅速實(shí)現(xiàn)，擴(kuò)張反應(yīng)時(shí)要立即更改提升反應(yīng)標(biāo)準(zhǔn)，或是在反應(yīng)擴(kuò)張時(shí)發(fā)生技術(shù)性問(wèn)題要立即補(bǔ)充一定數(shù)量的藥物，否則將會(huì)演變成大難題。尤其是開(kāi)展體內(nèi)毒性研究時(shí)，必須達(dá)到5-30克，化合物作為備選藥品開(kāi)展毒理研究時(shí)必須達(dá)到30-500克，一旦進(jìn)入到臨床醫(yī)學(xué)研究，就必須是KG級(jí)的商品。假如原始合成應(yīng)用連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的方式，則只需略微提升一下，就可以完成0.001-1KG的水準(zhǔn)。
06 結(jié)束語(yǔ)
連續(xù)流動(dòng)已經(jīng)逐漸發(fā)展壯大變成新技術(shù)廣泛應(yīng)用，這種新型化學(xué)技術(shù)可用以各種類(lèi)型的有機(jī)反應(yīng)，在合成藥品和天然產(chǎn)物的合成里都有運(yùn)用。連續(xù)流動(dòng)依然遭遇一些瓶頸，但連續(xù)流動(dòng)化學(xué)技術(shù)的益處是極其顯然的。伴隨著科學(xué)家們對(duì)連續(xù)流動(dòng)化學(xué)的專(zhuān)業(yè)知識(shí)和實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)的提升，完成流動(dòng)化學(xué)的能力也在提升，相信連續(xù)流動(dòng)化學(xué)最后會(huì)變成制藥業(yè)領(lǐng)域合成環(huán)節(jié)的關(guān)鍵組分，有更長(zhǎng)遠(yuǎn)的應(yīng)用和發(fā)展前景。
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