相對于分批催化反應,連續(xù)流中的不對稱催化反應具有更多的優(yōu)勢，例如提高產(chǎn)物的選擇性和產(chǎn)率，快速進行條件的篩選，易于自動化控制連續(xù)流反應，提供均相反應催化劑潛在長期應用的研發(fā)途徑。在微反應器中進行的均相不對稱催化已在快速篩選催化劑、集成在線分析、研究不穩(wěn)定中間體的多步轉(zhuǎn)化機理以及降低催化劑負載或提高均相催化劑回收方面均有成功案例。
間歇設(shè)備上的氰化反應具危險性，需要對反應的參數(shù)進行嚴格的控制。連續(xù)流技術(shù)提供了一種較好的控制反應參數(shù)，降低風險系數(shù)的方法。Vieira[1]開發(fā)了規(guī)模化生產(chǎn)瑞德西韋藥物中間體的連續(xù)氰化工藝系統(tǒng),反應示意圖見圖 1( a)。 圖 1 微反應系統(tǒng)中不對稱催化反應示意圖
該中間體的間歇制備工藝是將化合物在二氯甲烷(DCM)中與三氟乙酸( TFA)、三甲基甲硅烷基三氟甲磺酸酯( TMSOTf) 和三甲基甲硅烷基氰化物 (TMSCN)混合進行氰化反應,為了獲得良好的非對映選擇性，反應需要控制在較低溫度。 Vieira 設(shè)計和制造了處理效率達 2kg / h 的不銹鋼連續(xù)流反應器(圖 2( a))。
圖 2 不對稱催化反應微反應器
連續(xù)流系統(tǒng)將氰化反應溫度保持在-30℃，使間歇制備的產(chǎn)率 71%、純度 99. 2%提高至產(chǎn)率 78%、純度 99. 9%。 使用連續(xù)流系統(tǒng)，不同生產(chǎn)規(guī)模的反應選擇性穩(wěn)定為 94%，解決了間歇反應器中反應物隨反應時間增加對非對映選擇性和產(chǎn)率產(chǎn)生的負面影響,實現(xiàn)了減少反應體積、提高溫度控制和混合效率情況下的規(guī)?；踩a(chǎn)。
Wang [2]使用 250 μL 連續(xù)流微反應芯片(圖 (b)),對雙噁唑啉-金屬配合物催化 β-酮酸酯的不對稱氟化反應展開研究，篩選出連續(xù)流條件下較優(yōu)的配體與路易斯酸組合、反應溫度和溶劑,并且對該催化體系的催化劑負載量和停留時間進行研究,反應示意圖見圖 5(b)。β-酮酸酯氟化產(chǎn)物獲得了優(yōu)異的收率和對映選擇性,反應時間為 0. 5 ~20 min,在催化劑(Cu(OTf)2 / IIIc)用量為 1 mol%的情況下,得到了 99%高收率和優(yōu)異的對映體選擇性的產(chǎn)物,ee 值可達 98%。
最后以 β-酮酸酯氟化產(chǎn)物的制備方法為基準，介紹了該反應所需配體、底物的合成通式,并且列舉了相關(guān)的表征數(shù)據(jù)，證明了連續(xù)流系統(tǒng)的底物普適性,適用于多種類型和種類的 β-酮酸酯化合物。
目前,在連續(xù)流系統(tǒng)中進行的不對稱催化轉(zhuǎn)化研究尚處于起步階段,所提出的方法大多適用于特定的底物，且少有規(guī)模化的生產(chǎn)。因此,開發(fā)廣泛應用的連續(xù)流微反應器和高性能的催化劑具有重要意義，尤其是有效解決催化劑失活等問題。利用微反應技術(shù),提高轉(zhuǎn)化效率，減少反應時間和催化劑數(shù)量,將為不對稱催化反應的大規(guī)模工程應用開辟途徑。[3]
參考文獻
[1]Vieira T, Stevens A,Chtchemelinine A, et al. Development of a large-scale cyanation process using continuous flow chemistry en route to the synthesis of remdesivir [J]. Org Process Res Dev,2020,24(10):2113-2121.
[2]Wang Y,Jiang Z,Chu M,et al. Asymmetric copper-catalyzed fluorination of cyclic β-keto esters in a continuousflow microreactor [ J]. Org Bio Chem, 2020, 18 ( 26): 4927-4931.
[3]王夢迪 ,羅 瑾 ,吳 巍 ,于海斌 微反應技術(shù)在均相反應中的應用 化學研究與應用 Vol. 35,No. 4 Apr. ,2023
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